嘉靖三十年，被遣往湖广出任湖广巡按监察御使，并协助平定了苗民起义。还惩治湖广辽王等藩王害民势力，深受百姓爱戴。嘉靖三十三年，受命出任浙江巡按监察御使，自此，宗宪政治生涯转至抗倭事业。在嘉靖三十四年，倭寇先后入侵浙江杭州，严州，淳安， 南直隶旌德，泾县，南陵，当涂，芜湖，无为，歙县，南京等地此时，宗宪为浙江巡抚，在嘉靖三十五年，经过身经百战，两浙寇渐平。嘉靖三十六年， 胡宗宪已是浙江巡抚阮鹗于福建。当时新寇自浙江。台州。温州。等又入犯福建。福州。兴化。泉州等地。大肆焚掠而去，而宗宪为此全力以赴，智勇双谋，立下了汗马之功。 

 
　　嘉靖三十九年，明世宗论擒获王直之功，以“宗宪矢心为国，殚竭忠谋，劳绩殊常，宜加显擢，以示激励。”逐加擢其为太子太保。都察院左都御史兼兵部右待郎，总督如故，三月之后被擢升为兵部上书兼都察院右都御史。次年又被明王朝晋加少保之御。 
　　在嘉靖四十一年，其政敌陆凤仪弹劾宗宪为严嵩党，宗宪被逮。世宗慰曰“宗宪非嵩党，而释之”。在嘉靖四十三年，宗宪解官归里。嘉靖四十四年，54岁，又一次被政敌弹劾入狱，辩诬无望。十一月三日，乃吟“宝剑埋冤狱。忠魂绕白云”诗。并愤而引刃自瘐于狱中，一代忠诚含冤而死。 

　　忠臣冤魂使一些正直之士冒着随时可能被胡宗宪政敌罗织罪名，身陷囹圄的危险，毅然上书为之讼冤，经过诸多正直之士的冤疏，加上倭寇再次入侵，引起无数人对宗宪的无比怀念，不断有人上疏为其鸣冤，在明穆宗于隆庆之年(1572)为其初步平反，一直到万年七年(1589)在宗宪含冤而死的25年之后，迎来了全面彻底的平反，昭雪，明神宗亲颁和，不仅全面的肯定了胡宗宪的抗倭功绩，将其的官衔尽数恢复，并赐予了谥号和御葬的荣誉。 

谥文如下: 
　　原任总督浙。直。福建等处军处务兼巡抚浙江地方。少保兼太子太保。兵部上尚书兼都察院右都御史。谥"襄懋"胡宗宪诰文。制曰:"人臣殚忠宣力，大功以岁久而弥彰；昭代节惠易名，公论在事后而愈著。况义有关于风励，则恩无靳于褒宠。尔原任少保兼太子太保。兵部尚书兼都察院右都御使胡宗宪，气量沉雄，才猷挥霍，专割剧邑，激扬内台。属岛夷之扬波，自乘骢而受钺。延揽筹策，大憝以次成擒;传檄声援，侵疆悉就底定。竭十年徇国之志，遗七省生灵之安。虽萋菲不免于后言，而孤忠已明于先代。既三锡以酬赏，仍一字为华褒。兹特加尔谥曰"襄懋"，锡之诰命，于戏成绩不磨。海邦之兴，思为烈有功懋赏。台省之追论佥同。未泯英灵，尚歆涣渥。